Selen och kvicksilvertoxicitet

A plate of salmon. — Att äta fisk ger gravida kvinnor och barn selen och andra näringsämnen som främjar barnens tillväxt och utveckling. Att äta fisk kan även främja vuxnas hjärthälsa. Viss havsfisk innehåller dock mer kvicksilver än selen och bör därför undvikas. Följaktligen avråder det amerikanska livsmedels- och läkemedelsverket (FDA) att äta måltider innehållande tandvalar, hajar, svärdfisk, kungsmakrill, spjutfiskar, atlantisk soldatfisk, tilefish (malacanthidae) och storögd tonfisk. De flesta andra havsfiskar har mer selen än kvicksilver i sina vävnader och bör vara säkra, till och med tillrådliga, att äta.

Selenet i våra celler är det molekylära ”målet” för giftigt kvicksilver. Hämning av den normala biologiska aktiviteten hos seleno-enzymer är den mekanism genom vilken kvicksilver skadar våra celler, särskilt våra hjärn- och nervceller [Ralston & Raymond 2018].

Att tänka på selen som ”mål” för kvicksilver leder till en bättre förståelse av kvicksilvertoxicitet än den äldre teorin om selen som en ”tonic” som binder giftigt kvicksilver i en form som inte längre är skadlig [Ralston & Raymond 2018].

Professor Nicholas Ralston och konsult Lisa Raymond har granskat forskningslitteratur om egenskaperna hos kvicksilvertoxicitet för att identifiera de selenberoende aspekterna av kvicksilvers biokemiska mekanismer och effekter. De kom fram till följande: [Ralston & Raymond 2018]:

Metylkvicksilver hämmar irreversibelt aktiviteten hos selenenzymer som normalt skulle förhindra eller vända oxidativ skada i hjärnan. (Oxidativ skada är den skada som skadliga fria radikaler orsakar celler och vävnader som inte har tillräckligt med antioxidantskydd.)
Selentillskott behövs när det finns exponering för metylkvicksilver och speciellt när intaget av metylkvicksilver närmar sig och överstiger cellernas lager av selenenzymer.
För mycket exponering för metylkvicksilver kan orsaka en “betingad selenbrist.”
Kvicksilver gör toxisk skada genom att störa och hindra normal selenmetabolism.
De karaktäristiska effekterna av kvicksilvertoxicitet är selenets bindning till kvicksilver, vilket således gör selenet oförmöget att utföra dess normala biologiska funktioner och skapar en oåterkallelig hämning av selenenzymer.

Exponering för kvicksilver och behovet av adekvata selenreserver

Ralston och Raymond uppmärksammar följade källor för exponering för giftigt kvicksilver:

Cirka 75% av luftburet elementärt kvicksilver absorberas vid inandning.
Metylkvicksilver, ett neurotoxiskt ämne, ackumuleras och bioförstoras i havs- och sötvattensfisk (de dominerande källorna till metylkvicksilver i kosten).

Ralston och Raymond nämner inget i sin rapport från 2018 om rädslan för att exponering av kvicksilver i amalgamfyllningar kan ha toxiska effekter både för patienter och tandläkare [Rathore 2012].

Nästan alla utsätts för elementärt kvicksilver och metylkvicksilver i låga exponeringar, vilket generellt sker utan allvarliga negativa effekter. Höga exponeringar är dock neurotoxiska eftersom kvicksilver passerar blod-hjärnbarriären.

Kvicksilver binder sig företrädesvis med svavel och selen. Kvicksilvrets affinitet för selen är emellertid ungefär en miljon gånger större än affiniteten för svavel, vilket gör selen till det främsta målet för kvicksilvertoxicitet [Ralston & Raymond 2018].

Hög exponering av metylkvicksilver till följd av förgiftningsincidenter har gett en väldefinierad bild av motoriska och sensoriska störningar i samband med omfattande oxidativ skada på hjärnan. Fosterhjärnan är särskilt känslig för skador på grund av kvicksilvertoxicitet då kvicksilver lätt överförs till moderkakan [Ralston & Raymond 2018]. Beroende på offrets ålder och exponeringsnivå kommer symtomen på kvicksilvertoxicitet att inkludera följande motoriska och sensoriska störningar:

metallsmak i munnen
illamående och kräkningar
förlust av motorik och koordinationsförmåga
förlust av muskelstyrka
känselförlust i händer och ansikte
förlust av skärpa i syn, hörsel och tal
andningssvårigheter
svårigheter att stå och gå

Biomedicinska mekanismer för kvicksilvertoxicitet

Ralston och Raymond drar följande slutsatser om kvicksilvers toxiska effekt. De utvecklar sin poäng betydligt mer utförligt än jag kan här. Intresserade läsare bör införskaffa en kopia av hela artikeln [Ralston & Raymond 2018].

Blod-hjärnbarriären och placentan kan inte stoppa passagen av kvicksilver. Kvicksilverkoncentrationen blir högre hos fostret än koncentrationen i moderns blod.
När kvicksilvret har passerat placenta- och hjärnbarriärerna bildar det ”självmords-substrat” som levererar det bundna kvicksilveret till seleno-enzymens aktiva platser.
Vid selenenzymenas aktiva ytor bildar kvicksilvret en extremt stabil permanent bindning med selenocystein-komponenten i selenenzymerna. Detta resulterar i att seleno-enzymerna inte kan utföra sina väsentliga funktioner. Deras selenocystein-komponent blockeras av kvicksilvret. På detta sätt fungerar kvicksilver som en “irreversibel hämmare av selenenzymaktivitet“. Till exempel hämmas seleno-enzymernas glutationperoxidas och tioredoxinreduktas i sina antioxidantroller.
Skadorna från förlusten av seleno-enzym-antioxidantaktiviteter förvärras av kvicksilvrets förmåga att minska hjärnans selenkoncentrationer under minimitröskeln på cirka 60% av den normala selenkoncentrationen i hjärnan. ”Selenbindningen” tillsammans med kvicksilver manifesteras inte bara i hjärnan utan också i njurarna och levern. I fall av katastrofalt hög kvicksilverexponering kommer det ske en kontinuerlig förlust av selen i kropps- och hjärnvävnader. (Obs: Ralston och Raymond påpekar att höga kvicksilverackumuleringar i storleksordningen 10–100 μM i hjärnan och de endokrina vävnaderna inte verkar ha toxiska konsekvenser så länge som minst cirka 1 μM ”fritt selen” finns kvar för selen-enzymsyntes, vilket säkerställer att antioxidantaktiviteterna kan fortsätta.)
Det blir värre. Sekvestrering av det cellulära selenet med kvicksilver kan inte bara beröva cellerna de seleno-enzymer de behöver för att förhindra och vända oxidativ skada utan kan också omvandla tioredoxinreduktaserna till potenta apoptosinitiatorer. Selenberövade celler kommer att begå självmord.
Selenoenzymet selenofosfatsyntetas (SEPHS2) är det enzym som behövs för syntesen av selenocystein. Om aktiviteten hos SEPHS2 inhiberas kommer cellerna hypotetiskt inte att kunna producera selenocystein. (Obs: Selenocystein är en nödvändig komponent i de 25 kända selenproteinerna; selenocysteinens katalytiska aktivitet är nödvändig för att selenenzymerna ska kunna utföra sina funktioner.)

Selenberövande och implikationer för hjärnceller

Återigen förlitar jag mig mycket på Ralston och Raymonds text [Ralston & Raymond 2018]:

Det finns en ökad risk för oxidativ stress i hjärnan eftersom 1) syreförbrukningen är ungefär tio gånger större i hjärnan än i andra vävnader och 2) hjärnan har få antioxidant enzymvägar. Följaktligen är hjärnan mycket beroende av seleno-enzymer för att förhindra och vända oxidativ skada i hjärnan.
Laboratoriestudier har visat att under perioder med selenfattig kost omfördelas det tillgängliga selenet företrädesvis från andra kroppsvävnader till hjärnan och endokrina vävnader. Dessutom finns det en preferens av vissa selenoproteiner i hjärnan, vilket antyder att det finns en hierarki av behov av hjärnaktiviteter.
Hög kvicksilverexponering är den enda miljöförorening som är känd för att försämra hjärnans selenoenzymaktiviteter allvarligt. Kvicksilverförgiftning minskar tillgängligheten av fritt selen i hjärnan och minskar hjärnans selenenzymaktivitet, vilket resulterar i omfattande skador på de mest aktiva nervcellerna.
En obduktionsundersökning av hjärnan hos offer för kvicksilverförgiftning avslöjar neuronal cellförlust, särskilt i de sensoriska områdena i cortex, cerebellära granulära celler, primär motorisk cortex och perifera nerver. Detta mönster ses också i laboratoriestudier utförda på djur.

Selenets roll i fosterutveckling

Fostret har inga betydande reserver av selen i vävnaderna. Följaktligen kan förlusten av selenet som normalt överförs till fostrets hjärna från modern resultera i försämrad selenenzymaktivitet och oxidativ skada. Selen-enzymfamiljerna jodtyronin deiodinas, tioredoxinreduktas och glutationperoxidas spelar kritiska roller i fostrets hjärnutveckling, fostertillväxt, fostersköldkörtel- och kalciummetabolism, fostrets proteinvikning och förebyggande / reversering av oxidativ skada hos fostret.
Forskning visar att gravida kvinnor som minskar sitt intag av fisk sannolikt kommer att öka sina barns risker för lägre nivå av intelligens, finmotorik, kommunikationsförmåga och sociala färdigheter senare i livet.
Forskningsstudier tyder på att kvicksilverexponeringen från intaget av havsfisk som innehåller mer selen än kvicksilver (vilket är sant för nästan alla kommersiella marina fiskarter) inte leder till utvecklingsskador för barn. Istället är det moderns minskade konsumtion av havsfisk under graviditeten som är förknippad med betydande risker. Havsfisk är en viktig källa till selen och andra viktiga näringsämnen som är nödvändiga för barns hälsa och utveckling.

Selen och latensen av kvicksilvertoxicitet

Kvicksilvertoxicitet kännetecknas av en tyst latens. Det finns en långvarig fördröjning mellan intag och början av symtom. Det kan ta månader för symptomen att utvecklas. Ingen har lyckats hitta orsaken till denna latensperiod [Ralston & Raymond 2018].

Ralston och Raymond menar att latensperioden för kvicksilvertoxicitet är ett starkt bevis för hypotesen att kvicksilvers toxiska effekter främst (kanske uteslutande) beror på kvicksilvers inhibering av selenmetabolism.

Ralston och Raymond menar att de negativa konsekvenserna av kvicksilvertoxicitet inte kommer att utvecklas så länge det finns tillräckligt med selen tillgängligt för att stödja essentiell selenenzymaktivitet i hjärnan. Om det däremot förekommer kvicksilverexponering i större utsträckning än det finns selenreserver kommer sannolikt kvicksilverexponeringen så småningom att överväldiga hjärnans och nervsystemets förmåga att kompensera för de systemiska förlusterna av selen på grund av kvicksilvrets selenbindning. Skillnaderna i individuell selenstatus kommer att påverka latensens varaktighet.

Kontinuerlig förslitning av selenreservoarer kommer gradvis att försämra hjärnans förmåga att bibehålla enzymatisk funktion i nervcellerna. När aktiviteten hos antioxidantens seleno-enzymer sjunker under ett kritiskt tröskelvärde kommer skadorna på cellulära lipider, proteiner och andra viktiga biomolekyler att resultera i symtom som kännetecknar kvicksilvertoxicitet [Ralston & Raymond 2018].

Slutsatser: Selen-sekvestrering mekanismen för kvicksilvertoxicitet

Ralston och Raymond [2018] drar slutsatsen att de utmärkande egenskaperna hos kvicksilvertoxicitet överensstämmer med kvicksilvers unika förmåga att försämra selenenzymaktiviteten i hjärnan.

Ralston och Raymond [2018] varnar barn och gravida kvinnor från att äta kött från tandvalar, vissa hajarter, stora sorter av svärdfisk, hälleflundra och andra typer av fisk som innehåller mer kvicksilver än selen i vävnaderna.

De noterar att nästan alla andra skaldjur och havs- eller sötvattensfisk ger mycket mer selen än kvicksilver och kommer därför att förbättra, snarare än att minska, moderns och fostrets selenstatus och kommer att ge näringsmässiga fördelar för hälsa och utveckling [Ralston & Raymond 2018].

Källor

Ralston NVC & Raymond LJ. (2018). Mercury’s neurotoxicity is characterized by its disruption of selenium biochemistry. Biochim Biophys Acta Gen Subj. pii; S0304-4165(18):30141-7.

Rathore M, Singh A & Pant VA. (2012). The dental amalgam toxicity fear: a myth or actuality. Toxicology International. 19 (2): 81–88.

Informationen i denna artikel är inte avsedd som medicinsk rådgivning och ska inte tolkas som sådan.